變更已上市藥品有效期的審評要點(diǎn)
本文結(jié)合變更已上市藥品有效期補(bǔ)充申請的技術(shù)審評情況，對已上市藥品變更有效期審評要點(diǎn)進(jìn)行歸納總結(jié)，供研究者進(jìn)行變更有效期撰寫申報(bào)資料參考，以期更好設(shè)計(jì)試驗(yàn)，控制藥品質(zhì)量，提高申報(bào)效率。試驗(yàn)方案是申報(bào)資料的重要組成部分，是技術(shù)審評關(guān)注的重點(diǎn)內(nèi)容之一，其設(shè)計(jì)的優(yōu)劣將直接影響穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果以及能否正確反映變更后藥品質(zhì)量穩(wěn)定性，希望申報(bào)單位應(yīng)予以重視。
試驗(yàn)方案應(yīng)按照相關(guān)指導(dǎo)原則制訂并準(zhǔn)確完整敘述，影響穩(wěn)定性研究結(jié)果的要素包括：溫度、光照、相對濕度、生產(chǎn)規(guī)模、包裝材料、考察項(xiàng)目和分析方法等。目前的申報(bào)資料往往忽略對試驗(yàn)方案的敘述，缺少對試驗(yàn)要素的分析與記錄，會(huì)導(dǎo)致缺少相應(yīng)的試驗(yàn)測試項(xiàng)目，直接影響試驗(yàn)的總體評價(jià)結(jié)果。
藥學(xué)研究資料包括連續(xù)3個(gè)批號的樣品檢驗(yàn)報(bào)告書、穩(wěn)定性研究報(bào)告及相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)圖譜、附件和申報(bào)資料的真實(shí)性承諾書（需加蓋公章）。
2.1、連續(xù)3個(gè)批號的樣品檢驗(yàn)報(bào)告書連續(xù)3個(gè)批號最好采用穩(wěn)定性試驗(yàn)研究用的3個(gè)批號，樣品應(yīng)檢驗(yàn)合格。檢驗(yàn)時(shí)間盡量安排在穩(wěn)定性考察的終點(diǎn)以證明藥品的穩(wěn)定性。
2.2、穩(wěn)定性研究報(bào)告的內(nèi)容穩(wěn)定性研究報(bào)告一般應(yīng)包括以下內(nèi)容：試驗(yàn)用樣品的信息，包括品名、規(guī)格、劑型、批號、批生產(chǎn)量、原料藥的來源、生產(chǎn)地點(diǎn)、生產(chǎn)日期和試驗(yàn)開始時(shí)間；對照品的來源、批 號、含量。（1）穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件，包括樣品的包裝情況及放置條件；穩(wěn)定性試驗(yàn)還應(yīng)結(jié)合藥品在貯存、運(yùn)輸及使用過程中的環(huán)境來設(shè)置穩(wěn)定性研究的條件。試驗(yàn)條件包括溫度、光照強(qiáng)度、相對濕度、包裝容器等。指導(dǎo)原則推薦的加速試驗(yàn)的溫濕度條件：溫度（40±2）℃、相對濕度（75±5）％；長期試驗(yàn)的溫濕度條件：通常溫度在（25±2）℃、相對濕度（60±10）%；對半通透性容器包裝（多層非PVC共擠袋、塑料瓶）內(nèi)的制劑，應(yīng)在溫度（25±2）℃、相對濕度（40±5）%的條件下進(jìn)行長期試驗(yàn)，考察其是否存在水分的丟失。
（2）注明試驗(yàn)所用儀器設(shè)備及型號和數(shù)據(jù)采集處理所用工作站及版本，試驗(yàn)所用儀器設(shè)備最好用列表的方式注明。（3）考察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)置情況，加速試驗(yàn)在1、2、3、6個(gè)月末取樣，長期試驗(yàn)應(yīng)根據(jù)藥品的穩(wěn)定特性和劑型的特點(diǎn)來設(shè)置中間取樣的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，考察時(shí)間點(diǎn)在第一年一般為每3個(gè)月末一次，第二年每 6 個(gè)月末一次，以后每年一次，如 0、3、6、9、12、18、24、36個(gè)月等，考察時(shí)間應(yīng)含蓋所預(yù)期的有效期。對于某些不穩(wěn)定產(chǎn)品，可考慮適當(dāng)增加考察時(shí)間點(diǎn)。（4）穩(wěn)定性試驗(yàn)考察項(xiàng)目的設(shè)置。參照《中國藥典》指導(dǎo)原則和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置考察項(xiàng)目。一般應(yīng)選擇在產(chǎn)品保存期間易于變化，并可能會(huì)影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的項(xiàng)目，所選取的項(xiàng)目應(yīng)能較全面、客觀地反映產(chǎn)品的穩(wěn)定性。主要包括物理、化 學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等方面的指標(biāo)。對于微生物學(xué)指標(biāo)（無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素），可在起始點(diǎn)、終點(diǎn)考察。必要時(shí)，可超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的范圍選擇穩(wěn)定性考察指標(biāo)，來觀察有效成份及有關(guān)物質(zhì)的變化。（5）檢驗(yàn)依據(jù)、檢測分析方法及判定標(biāo)準(zhǔn)，具體應(yīng)參照產(chǎn)品上市注冊時(shí)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案、藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。穩(wěn)定性試驗(yàn)中所運(yùn)用的檢測分析方法應(yīng)與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。若采用替代方法，應(yīng)提供驗(yàn)證資料。（6）長期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總并得出初步的結(jié)論。在穩(wěn)定性研究長期試驗(yàn)結(jié)束后，應(yīng)匯總所有檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，進(jìn)行分析，并得出初步的結(jié)論，而不是簡單的羅列所有數(shù)據(jù)。一般應(yīng)以表格的方式提交，并附相應(yīng)的圖譜，建議提供與0月檢查結(jié)果相比較的變化率。最終有效期的確定一般以長期試驗(yàn)的結(jié)果為依據(jù)，取長期試驗(yàn)中與 0 月數(shù)據(jù)相比無明顯改變的最長時(shí)間點(diǎn)為有效期。檢測數(shù)據(jù)不宜采用“符合要求”等表述，應(yīng)寫出具體數(shù)值。 根據(jù)長期穩(wěn)定性研究報(bào)告所提供的信息對研究工作進(jìn)行評價(jià)。
原則上要求樣品為“藥品獲批準(zhǔn)上市后，應(yīng)采用實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模的藥品繼續(xù)進(jìn)行長期試驗(yàn)。根據(jù)繼續(xù)進(jìn)行的穩(wěn)定性研究結(jié)果，對包裝、貯存條件和有效期進(jìn)行進(jìn)一步確認(rèn)”。變更有效期應(yīng)采用至少3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品來進(jìn)行研究，除非有充分理由才可采用中試樣品。如采用非上市規(guī)模的樣品，應(yīng)充分證明樣品的代表性，滿足以下條件:
① 樣品的處方制劑工藝與已上市的產(chǎn)品應(yīng)具一致性; ② 樣品的生產(chǎn)設(shè)備及其原理與上市的產(chǎn)品的生產(chǎn)設(shè)備及其原理應(yīng)具一致性;③ 采用現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢查與已上市的產(chǎn)品一致。
（2）穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析評價(jià)。根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的合格標(biāo)準(zhǔn)和限度要求，判斷匯總表中各考察時(shí)間點(diǎn)的所有項(xiàng)目是否全部合格；評價(jià)各考察項(xiàng)目隨時(shí)間的變化是否穩(wěn)定、無明顯變化，藥品質(zhì)量在試驗(yàn)期間是否合格穩(wěn)定。很穩(wěn)定的不作統(tǒng)計(jì)分析；若有考察項(xiàng)目出現(xiàn)明顯變化，應(yīng)作統(tǒng)計(jì)分析。穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)按 95％的可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)算公式見藥典，三批樣品統(tǒng)計(jì)分析所得藥品有效期差別較小時(shí)，取平均值，差別較大時(shí)取最短的。需要指出的是，對于穩(wěn)定性試驗(yàn)含量測定數(shù)據(jù)波動(dòng)大的中成藥品種，建議研究人員應(yīng)提高含量測定的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并通過統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算得出最終的有效期。
圖譜的真實(shí)性是技術(shù)審評的考察的重點(diǎn)內(nèi)容，根據(jù)穩(wěn)定性試驗(yàn)的實(shí)際情況，需提供全部的實(shí)驗(yàn)圖譜，如薄層色譜圖、液相色譜圖、氣相色譜圖、電泳圖等，需要提供可追溯的關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)信息如帶存盤路徑的原始數(shù)據(jù)文件名、數(shù)據(jù)采集時(shí)間、色譜峰保留時(shí)間、峰面積、峰高等。涉及計(jì)算的，除提供圖譜外，還應(yīng)提供計(jì)算的原始記錄，包括稱樣記錄，計(jì)算方式和結(jié)果，以便審評時(shí)進(jìn)行核對和溯源。
由于種種原因，部分品種尤其是中藥品種，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)偏低，采用部頒標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑中很多質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不可控，甚至沒有理化鑒別，依據(jù)這種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)無法反映出藥品的內(nèi)在質(zhì)量隨時(shí)間發(fā)生的變化，不足以支持變更申請，這一點(diǎn)在制定試驗(yàn)方案時(shí)應(yīng)尤其加以重視，申報(bào)單位應(yīng)開展質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂研究工作，提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對藥品質(zhì)量的可控性后，再進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)考察。
總之，藥品的有效期與藥品質(zhì)量緊密相關(guān)，申報(bào)企業(yè)應(yīng)根據(jù)相關(guān)指導(dǎo)原則充分研究藥品質(zhì)量隨時(shí)間變化的關(guān)系，使藥品穩(wěn)定性研究工作按照國家提出的技術(shù)要求逐步科學(xué)系統(tǒng)規(guī)范進(jìn)行，不僅提高了申報(bào)質(zhì)量，而且能夠深入藥品質(zhì)量研究，確保效期內(nèi)藥品的安全、有效和質(zhì)量穩(wěn)定。
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